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本文转载自 谷兆琪 | 临沂市妇幼保健院检验科 侍兴芹 | 临沂市妇幼保健院妇科
人附睾蛋白4（Humanepididymisprotein4,HE4）最早由Kirchhoff在附睾远端上皮细胞中被发现，其与精子成熟密切相关。在正常组织中，HE4广泛表达于气管、唾液腺、肺组织、乳腺上皮细胞、肾脏远曲小管、甲状腺等，在卵巢组织中不表达。 HE4是继CA125之后被临床高度认可的上皮性卵巢癌肿瘤标志物，常与CA125联合检测应用于判断盆腔肿块的良恶性。与传统的卵巢癌相关肿瘤标志物CA125相比，HE4具有更高的特异度（96.0% vs 84.0%）和灵敏度（90.0%vs 82.5%），且两者联合应用可将敏感性提高到95%。 惯性思维导致我们在提起HE4时首先想到的是卵巢肿瘤，但是某日，我在审核妇科一个患者的结果时，其超高的HE4结果让我没有勇气直接按下“审核”键。 因患者来自妇科，而妇科的肿瘤患者也不在少数，HE4升高可能是“正常”现象，但是患者的CA125却没有相应的表现与HE4相似的升高，只轻微的超出了参考区间。难道是做错了？
注：患者检测结果，因HE4无具体数值，ROMA值无法计算。 于是我查看了一下当日的HE4室内质控结果，在控；而前几天刚反馈的HE4室间质评结果也是通过的。为了以防万一，我使用该患者其他的样本又重新上机复查了一遍HE4，结果仍然是>1500pmol/L，这表明，结果没有问题，若非有某些未知的物质干扰了检测，那么此患者的HE4结果可能真的很高。 我又查看了一下患者的其他同期的检查项目，除了尿素值升高，也没发现其他明显异常的结果。百思不得其解的情况下，我于是只好打电话咨询妇科医生，询问患者是什么疾病，HE4结果是否符合病情。 得到的回复是：“患者目前临床诊断为卵巢囊肿、子宫腺肌病，可能会导致HE4升高，但是一般不会这么高，既然你们觉得自己结果没做错，发送就可以，我们再做其他检查来排除。哦，对了，这个患者还有慢性肾衰竭，2012年在北京诊断的，每周要做3次透析。”
注：急诊生化结果显示，患者尿素结果升高。 临床分析 患者女，42岁，以“异常子宫出血、盆腔包块待诊、子宫腺肌病”收治入院，既往于北京武警总院诊断为慢性肾小球肾炎、慢性肾功能不全、肾性贫血，每周透析治疗3次。 入院后查肿瘤标志物，接检验科通知该患者HE4结果>1500pmol/L，遂行妇科彩超及盆腔磁共振（MRI）检查。彩超提示，左侧卵巢探及6.5cm×5.5cm×6.7cm囊性团块，囊内无乳头，边界清晰，内透声可；MRI结果提示，子宫前壁不均匀增厚并信号不均匀，腺肌病多考虑，左侧附件囊性病变。 结合该患者彩超、盆腔磁共振检查、妇科检查及既往病史，暂不考虑卵巢恶性病变可能，该患者HE4的异常升高，可能是其他原因导致。 检验分析 临床医生也不太确定HE4升高的原因，而且似乎其升高与病情也不相符，虽然她让我发送结果，但是我心里还是没有底，于是只能去查阅文献。通过查阅相关研究得知，在慢性肾功能不全（CKD）患者中HE4有显著升高，而且随着CKD的进展，HE4浓度也呈上升趋势。
注：文献截图 在CKD合并妇科良性疾病时，其浓度值甚至会高于恶性肿瘤患者，此例患者有CKD病史，而且生化检测结果中尿素的值也比较高，与文献报道中的情况比较一致。有了相关文献的支持，我最终按下了“审核”键，然后把所查阅到的大体内容告知了临床医生，并将相关的文献发送给她参考。 HE4为具有两个WAP四二硫化物核心（WAPfour-disculfidecore,WFDC）结构域的多肽，是一种乳清酸性蛋白。国外有研究通过小鼠模型跟踪并分离肌成纤维细胞，采用基因表达谱分析发现，HE4是肌成纤维细胞中纤维化相关表达上调最显著的基因。 在大多数的慢性肾损伤中，无论其病因如何，都会导致肾纤维化，而这就是导致本例患者血清HE4异常升高的主要原因。另外，随着对HE4研究的不断深入，发现其除了在卵巢癌、肾纤维化等疾病中表达异常外，在其他多种疾病，如乳腺癌、肺癌、心力衰竭等多种疾病的诊断和鉴别诊断中都有临床价值。 HE4在卵巢癌中的诊断意义重大，而且随着研究的不断深入，发现其在其他系统疾病的诊断价值也日益显著，这或许将导致HE4成为一个非特异性的标志物，因此无论检验人员还是临床医生，在实际应用时应该根据患者实际情况综合考虑，并积极了解本专业的相关前沿研究，不可一成不变。另外，在遇到问题时，检验科与临床科室也应该保持密切的沟通。 闻道有先后，术业有专攻。检验人员熟知检测项目的检测原理、影响因素、临床意义，但是一般不接触患者，难以全面了解患者病情，在发布结果时难免会有“盲人摸象”的感觉。而临床医生掌握患者信息较为全面，可以综合不同的检查来判断患者的病情，并发现与其诊断“不符”的检验结果，但是他们对于各种检验结果是怎么得来的，哪些因素可能会对其产生干扰等问题没有太多的了解。所以，只有检验和临床密切联系，互相配合，才能为患者提供跟优质、有效的服务。 HE4作为一种新型的卵巢肿瘤标志物，其价值在临床中的应用被广泛认可，尤其是与CA125的联合应用。在此病例中，本科室临床医生也从未见过如此高的HE4结果，在妇科可能引起HE4升高的疾病当中，即使是卵巢恶性上皮肿瘤也不会有如此惊人的数值，更何况还有极为“淡定”的CA125。检验科在此病例结果的解释与HE4结果的影响因素拓展，为临床诊疗提供了可靠的支撑，再次体现了临床科室与检验等医技科室密切、有效沟通的重要性。 （临沂市妇幼保健院妇科张峰 副主任医师） 参考文献 [1]刘芳,张琳.HE4与CA125辅助诊断卵巢癌的价值[J].海南医学,2017,28(10):1613-1616. [2]宋勇林,王小华,侯盼飞.人附睾蛋白4在慢性肾脏病中的应用价值[J].检验医学,2019,34(11):1048-1050. [3]He Yong-Peng etal. HE4 as a biomarker for diagnosis of lung cancer: Ameta-analysis.[J]. Medicine, 2019, 98(39) : e17198. [4] Béla Nagy etal. Elevated human epididymis protein 4 concentrations in chronickidney disease[J]. Annals of Clinical Biochemistry, 2012, 49(4) :377-380. [5]吕艳文,杨力,张玫,姜丽红,牛锦华,侯军,崔秀红.妇科良性疾病并慢性肾功能不全患者人附睾蛋白4水平变化及意义[J].中华实用诊断与治疗杂志,2015,29(04):415-416. [6]陈娟,张蓉,王金乐,牟晓峰.肾功能不全卵巢癌患者血清糖类抗原125、人附睾蛋白4水平及其临床价值[J].中国实验诊断学,2020,24(06):940-944. [7] LeBleu VS, TengY, O'Connell JT, et al. Identification of human epididymis protein-4as a fibroblast-derived mediator of fibrosis. Nat Med.2013;19(2):227-231. [8]Piek A, MeijersWC, Schroten NF, Gansevoort RT, de Boer RA, Silljé HH. HE4 SerumLevels Are Associated with Heart Failure Severity in Patients WithChronic Heart Failure. J Card Fail. 2017;23(1):12-19. 来源：检验医学 |
