近日，扬州的王奶奶发起高烧，一直是老一辈“能忍就忍”思想的她以为，这只是普通的感冒，就没当回事儿。

就这样硬扛了一周之后，王奶奶反复高烧、持续不退，被家人送到医院检查。

结果，医生表示，还好来的早，不然就耽误了！

原来，王奶奶并不是普通的感冒发烧，而是患上了粒细胞缺乏症，不及时治疗真的可能致命！

中性粒细胞缺乏（以下简称“粒缺”）伴发热患者是一组特殊的疾病人群，由于免疫功能低下，炎症相关临床症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是感染的唯一征象，如未及时给予恰当的抗菌药物治疗，感染相关死亡率高。

1．粒缺：指外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.5×10^9/L，或预计48h后ANC<0.5×10^9/L；严重粒缺指ANC<0.1×10^9/L。

2．发热：指单次口腔温度≥38.3 ℃（腋温≥38.0 ℃），或口腔温度≥38.0 ℃（腋温≥37.7 ℃）持续超过1 h。

发热是粒缺患者应用抗菌药物的指征，由于这群患者临床表现差异较大，临床医师的判断在决定是否需要给患者使用抗菌药物治疗时起着关键性作用。

1.药物性粒细胞减少

引起药物性粒细胞减少的药物，如抗肿瘤药物和免疫抑制剂都可直接杀伤增殖细胞群；细胞毒性药物如烷化剂、抗代谢药、生物碱、蔥环类抗生素等。

超过80%的血液肿瘤患者和10%~50%的实体肿瘤患者在≥1个疗程化疗后会发生与粒缺有关的发热。

2.感染性粒细胞减少

引起感染性粒细胞减少的疾病有细菌感染、病毒感染、立克次体感染和原虫感染等。

我国致病菌以革兰阴性杆菌为主，占50%以上。常见革兰阴性杆菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和鲍曼不动杆菌；常见革兰阳性球菌包括肠球菌、链球菌属、金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。病原谱因感染部位和危险因素不同存在差异。

3.免疫性中性粒细胞减少

包括同种免疫性新生儿中性粒细胞减少和自身免疫中性粒细胞减少。

4.未明确病因粒细胞减少

事实上，相当一部分粒缺伴发热患者最终无法明确致病原，而同时，此类患者病情严重、病死率较高，需尽早开始抗菌药物治疗。

1．病史询问和体格检查：

详细了解既往抗菌药物使用、耐药和定植情况，发现感染的高危和隐匿部位；但相当一部分患者无法明确感染部位。

2．实验室检查：

全血细胞计数、肝肾功能和电解质检查，至少每3 d复查1次；降钙素原、C反应蛋白等感染相关指标的检查对感染诊断有提示意义。

3．微生物学检查：

至少同时行两套血培养检查，如果存在中心静脉导管（CVC），一套血标本从CVC的管腔采集，另一套从外周静脉采集。

根据临床表现，对可能出现感染的部位进行相应的微生物学检查。除培养外，根据疾病情况，也应当进行其他微生物学检测，包括：（1）微生物涂片；（2）血清学检测；（3）聚合酶链反应（PCR）和宏基因组二代测序（mNGS）。

4．相关感染部位的评估和影像学检查：

X线、CT、B超、PET-CT等。

那么，如果出现了发烧，如何鉴别是粒细胞缺乏症，还是普通感冒呢？

(1)感冒常伴有头晕，乏力，低热，食欲减退，失眠多梦，畏寒，心慌等。而粒细胞缺乏症起病更急骤，高热，寒战，头痛，极度衰弱，全身不适。

(2)感冒发病多见于受凉、劳累之后。而粒细胞缺乏症经常找不到明确的致病原，发病前多有某种药物接触史。

(3)感冒时，多数白细胞计数升高，少数白细胞减少时计数也在2.0～4.0)X109/L，分类计数可正常，红细胞及血小板计数常正常，骨髓象可见粒细胞系统的增生不良或轻度成熟障碍。

而粒细胞缺乏症患者ANC<0.5×10^9/L，单核细胞比例会代偿性增多，骨髓象随原发病而异。粒细胞缺乏症骨髓内各阶段的中性粒细胞极度减少，甚至完全消失。粒细胞有明显的毒性改变或成熟受阻。淋巴细胞、单核细胞、浆细胞和组织细胞可增多，幼红细胞和巨核细胞大致正常。

危险分层是粒缺伴发热患者治疗开始前的必要工作，对于后续经验性选择抗菌药物至关重要（表1），危险分层包括高危和低危患者，高危患者必须住院治疗，不符合低危标准的患者均应按照高危患者进行处理。

表1 中性粒细胞缺乏伴发热患者的危险分层 

随着抗菌药物耐药问题日趋严重，粒缺伴发热患者在经验性治疗前，还应进行耐药危险因素评估（表2）。

表2 中性粒细胞缺乏伴发热患者耐药细菌感染的危险因素 

在危险分层和耐药危险因素评估后，尽快使用抗菌药物初始经验性治疗，而不必等待微生物学的结果，其原则是覆盖可迅速引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌，同时,必须考虑本区域、本院及本科室感染的流行病学覆盖耐药菌，直至获得准确的病原学结果。

制定经验性抗菌药物治疗方案需要综合评估患者、细菌、抗菌药物等多方面的因素，选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性和安全性良好的广谱抗菌药物，并需注意与治疗原发疾病的药物之间是否存在毒副作用的叠加。关于抗菌药物升阶梯和降阶梯策略的适应证及经验性抗菌药物选择的建议（表3）。

表3 中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热患者升阶梯和降阶梯策略的适应证和经验性抗菌药物选择的建议 

注：复杂临床表现包括：血流动力学不稳定、局灶性感染、长期和严重营养不良、并发症、高龄

高危患者静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性杆菌的广谱抗菌药物。鉴于目前国内流行病学数据，尤其是耐药菌比例和耐药谱的变化，经验性用药时，还应参照本地区、本院和本科室最新的耐药菌流行病数据、感染部位、药物在目标人群的药物代谢/效应动力学等，尽可能做到准确的经验用药。

对于既往发生过广泛耐药（XDR）细菌定植或感染的患者，初始经验用药更应慎重。对于有产ESBL菌定植或感染病史及产ESBL菌感染高危患者，选择碳青霉烯类单药或β内酰胺类联合氟喹诺酮类或氨基糖苷类抗菌药物治疗；既往有CRE感染或定植患者初始抗菌药物选择可参考中国XDR共识及CRE共识。

在以下特定情形，初始经验性用药中，需要同时覆盖严重的革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌：

①血液动力学不稳定或有其他严重BSI证据；

②X线影像学确诊的肺炎；

③在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性球菌；

④临床疑有严重导管相关感染；

⑤任一部位的皮肤或软组织感染；

⑥MRSA、VRE或耐青霉素肺炎链球菌定植；

⑦严重黏膜炎且已接受氟喹诺酮类药物预防和头孢他啶经验性治疗。

对于高危粒缺患者，可以应用氟喹诺酮类药物预防，但氟喹诺酮类药物的预防仅可降低BSI发生率，对总体死亡率无影响，预防用药宜充分考虑本地区细菌耐药的流行病学特点及药物不良反应等。

最佳的开始给药时间和给药持续时间尚无定论，推荐从粒缺开始应用至ANC>0.5×10^9/L或出现明显的血细胞恢复的证据。

需要注意的是，长期使用喹诺酮类药物预防可能导致革兰阳性球菌感染，并可能导致多药耐药菌株的定植或感染增加及氟喹诺酮耐药菌血症菌株增加。对于低危患者及多药耐药菌定植的患者反对预防性应用抗菌药物。CRE定植患者不推荐预防用药。

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