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本文转载自定向点金 金宝
在大流行早期，一个国际科学家团队进行了一项全面研究，以确定与SARS-CoV-2蛋白质相互作用的人类蛋白质(2)。该想法是，如果病毒生产需要一个或多个人类蛋白质，那么，可能会有针对他们的药物，可以重新用于治疗COVID-19患者。 该团队确定了几个候选药物靶点，其中包括西格玛受体（sigma受体）。针对这些受体的药物可以有效地抑制细胞培养中的病毒生产，为西格玛受体（sigma受体）作为COVID-19药物靶点提供了初步“验证”。
然而，当同一团队的成员开始调查其临床研究的潜力时，他们开始担心了。在测试50种不同的西格玛受体药物以找到最合适的一种时，他们发现药物抑制受体的效力与其抗病毒活性之间没有相关性。 到底发生了什么?Tummino等人表明，细胞培养试验中的抗病毒活性与受体的调节无关，而是与化合物的某些化学性质有关。具有抗病毒活性的药物亚群都是阳离子和两亲性的，已知的特征是诱导磷脂病，这是磷脂在溶酶体中的异常积累。没有引起磷脂病的强效西格玛受体药物没有抗病毒活性。 药物诱导的磷脂病是一种阳离子两亲药物(CADs)的副作用，这些药物已知可以抑制细胞培养中许多其他病毒的产生。
理论上，诱导磷脂病可能仍然是治疗COVID-19患者的可行治疗策略，即使重新用途的药物不能通过其预期的生物靶点发挥作用。然而，这是不可能的。Tummino等人进行的细胞筛选中最有效的四种cad在小鼠体内没有抗病毒活性，剂量超过了细胞培养中有效的浓度。无论是在病毒感染前只给药一次还是长期给药12天，这都是正确的。 有可能在这些剂量下，小鼠没有引起磷脂病。如果有可能通过进一步增加剂量诱发磷脂病，这可能会对患者造成严重伤害，部分原因是导致磷脂病的一般化合物特性通常与心脏毒性有关。也许最引人注目的是，33种预测的导致磷脂病的COVID-19药物，包括臭名昭著的羟氯喹，已经在316项临床试验中进行了测试，但没有一种显示出疗效。 相反，我们得到的教训是，无论筛选的结果是来自生物化学还是基于细胞的分析，无论它们是新的化合物还是已批准的药物，都应该以极端的怀疑态度对待。 事实上，传统的小分子药物发现的结构是为了避免这种误导性的起始点。常规使用反相分析来排除非特异性机制。 如果没有关联，则应该引发标记。探索SAR正是Tummino等人所做的(利用已经合成的化合物)，他们的努力得到了回报，即伪造了一个令人信服的目标假设，而没有将资金、希望和患者的健康投入到临床研究中。
该研究结果提醒人们潜在的缺陷,当依赖化验监测信号在细胞药物减少屏幕。 复杂和相互关联的系统就像一个细胞,干扰任何基本函数可能会间接影响到信号,导致假阳性。病毒产生是一个特别敏感的读数，因为病毒利用许多细胞过程作为其生命周期的一部分。
值得注意的是，基于机制的药物再利用可以发挥作用，揭示了瑞德西韦，它可能在降低COVID-19死亡方面有一定效果。相反，基于无假设筛选的药物再用途尚未产生任何有效的COVID-19治疗方法，也未产生任何疾病(10)。也许不是这个概念本身有问题，而是这个概念，即批准的药物代表了一种特权分子，不需要那么多的科学尽职调查。
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