本文转载自 检验医学

蒋鹂 | 山西医科大学第六医院检验科

武燕萍 | 山西医科大学第六医院呼吸与危重症医学科

前  言

该案例由于患者及其家属的依从性极差，导致已经明确诊断的疾病，不能按照诊疗方案进行，期间出现病情反复、加重，继发感染难控制，意识障碍，菌群失调导致真菌感染等。

案例经过

患者雷某，男，66岁，诊断：右肺恶性肿瘤（鳞癌，TxN3M1CIVB期），骨转移，右侧胸腔积液，淋巴结继发恶性肿瘤（左侧腹股沟），阻塞性肺炎（右肺），II型呼吸衰竭，呼吸性酸中毒，窦性心动过速，胆囊结石，桥本氏甲状腺炎，继发性甲状腺功能减退症，真菌感染。

2014年外院行右肺中下叶切除术后，化疗6周期（多西他赛+奈达铂）、中间放疗20次；

2018年4月出现脚跟部骨转移，再次化疗（多西他赛+奈达铂）10次，病情好转；

2018年9月出现胫骨骨转移，放疗15次；

2019年1月咳嗽、咳痰、喘息症状加重，再次化疗（顺铂+依托伯苷）3次，效果欠佳，再次放疗20次；

2019年3月开始口服安罗替尼；后因病情进展（胫骨转移加重），停安罗替尼，化疗2次效果欠佳；再次放疗20次后，继续口服安罗替尼，出现左侧腹股沟区淋巴结转移；

2020年7月开始“特瑞普利单抗”免疫治疗，每21日1次，维持治疗5次；

2021年1月15日出现意识障碍，手舞足蹈，不能交流，左侧肢体活动不利，伴有喘息较前加重。于1月16日入院，血常规回报：白细胞8.71×10⁹/L、中性粒细胞百分比78.6%。头颅CT未见脑出血。给予抗感染、解痉平喘、祛痰等对症治疗后，未见好。1月16日神内科医师会诊建议营养神经治疗。1月17日患方自动出院，放弃治疗。出院后自行给药“卡瑞利珠单抗”，抗肿瘤免疫治疗4次。

2021年2月25日出现咳痰喘进行性加重，3月5日入院，完善检查、给予抗感染、平喘对症治疗，患方拒绝雾化治疗。3月9日主任医查房提出完善甲功三项等相关内分泌检查，甲功回报：TSH 2.38 uIU/mL,FT3 2.56 Pmol/L,FT4 10.88 Pmol/L。3月10日病情稳定出院。

2021年3月11日17:30患者饮食中呛咳，咳痰喘加重，伴有意识障碍。血常规回报：白细胞15.64×10⁹/L、中性粒细胞百分比94%；PCT 0.133ng/mL；CRP 80.46mg/L。来院时下病危，经抗感染（头孢曲松2g/次，1次/日），解痉平喘，营养支持对症治疗后，抢救成功。经治疗咳痰喘好转，仍意识模糊。3月13日头颅增强CT回报未见脑转移。饮食呛咳，患方经医生反复交代同意留置胃管。

3月14日主任医师查房见口腔内多发白色粘膜斑，警惕真菌感染，嘱患者多漱口；左肺闻及湿啰音，考虑合并左肺感染，革兰阴性菌感染可能性大，升级抗生素（头孢哌酮钠舒巴坦钠3g/12h），当日患者自行拔出胃管。

3月15日经患方同意再次留置胃管，约束手脚。3月17日病情平稳，锁骨下静脉穿刺置管，予以注射用紫杉醇（白蛋白结合体）联合卡铂化疗。3月18日见口腔黏膜多发白色溃疡，经患方同意，行床旁气管镜检查，未见新生物，送灌洗液细菌培养+药敏，真菌培养+药敏，涂片检查。

3月18日回报直接涂片镜检结果阴性（因连续使用抗生素8日）。检验师于3月20日分纯菌涂片镜检真菌（图1、图2）

图1.光滑念珠菌镜下图

图2.光滑念珠菌平板

与临床沟通了解患者病情，3月22日回报光滑念珠菌及药敏结果，临床依据药敏报告加用伏立康唑。3月20日甲功回报：TSH10.09 uIU/mL,FT3 2.67 Pmol/L,FT4 10.31Pmol/L。建议口服左旋甲状腺素片，患方要求自备。3月27日病情稳定出院。

自2014年发现桥本氏甲状腺炎，继发性甲状腺功能减退症以来，患者长期自备口服左旋甲状腺素钠片100μg/次,1次/日，病程中患者自行停药，未告知医生。

2021年4月起至今，患者遵医嘱自备口服左旋甲状腺素钠片125μg/次，1次/日，监测甲功正常，患者病情平稳，按计划就诊治疗。

检验案例分析

肺癌方面：此患者虽诊断明确，但放化疗及免疫治疗中均未监测肿瘤标志物，没有客观的数据支撑抗肿瘤治疗是否有效。

甲功方面：患者有桥本氏甲状腺炎，因肺癌术后免疫治疗，导致甲状腺损伤，加重甲状腺功能减退症，早期症状不典型，故应早期监测甲功TSH和FT4，并增加频次。

真菌感染方面：肺泡灌洗液中培养出真菌在临床病例中大部分考虑口腔定植菌进入，检验师通过跟临床沟通，了解此患者免疫低下，培养结果为光滑念珠菌，对临床有诊断意义。随及时出具药敏报告，帮助医生精准治疗病原菌。

临床案例分析

此案例中患者自备左旋甲状腺素片，医生对患者是否能按时按量服用的关注度减少。

患者既往有肺癌骨转移及腹股沟转移，2021年1月出现意识障碍时，首先考虑脑转移，请神内科会诊后，患方依据会诊医师意见推理疾病进展，拒绝继续住院治疗，出院后自行给药“卡瑞利珠单抗”，抗肿瘤免疫治疗4次；2021年3月出现肺炎症状住院并抢救，除外重症肺炎，化验血气分析、电解质、肝肾功，不支持肺性脑病、代谢性脑病、肝性脑病、肾性脑病，CT排除脑转移、脑梗死、脑出血。后考虑免疫检查点抑制剂加重甲状腺功能减退。询问左旋甲状腺素片服药情况后，反复叮嘱按时按量服药，停用“卡瑞利珠单抗”。因甲功监测指标不理想，增加用量维持至今，患者病情平稳。

患者本身体型肥胖，昏迷入院时未关注全身浮肿，现回忆双下肢均有水肿，但症状不典型。由于患者左侧腹股沟区淋巴结转移致淋巴结肿大，压迫血管，导致静脉回流受阻，下肢有凹陷，病因解释成立，未考虑甲减相关症状。服用甲状腺素片后，患者全身浮肿减轻，家属发现患者明显消瘦，脖子变细，支持诊断成立。

知识拓展

检验部分：

肺癌方面：动态监测肿瘤标志物指标变化可反映治疗效果并指导临床及时调整药物用法用量。

甲功异常方面：有甲状腺功能异常的患者，在应用免疫检查点抑制剂之后，容易导致原有甲状腺功能异常复发或者是加重。需要加强监测甲功并及时调整用药来维持正常甲状腺功能。对于TSH＞10 mLU／L而FT4水平正常的患者，可继续免疫治疗同时给予左旋甲状腺素（1.6μg／kg，每日1次）治疗，目的是使TSH水平维持正常水平，避免不可逆的功能损害^[2]。

真菌感染方面：肺部有恶性肿瘤的患者中曲霉和念珠菌是最常见定植菌，患者的免疫状况在鉴别是定植菌还是肺部真菌感染有重要参考价值，在免疫低下的患者中肺部真菌感染发病率显著高于免疫正常的患者^[1]。多重耐药菌可能粘附在孢子、菌丝上，加重真菌感染症状。因此，免疫力低下患者加用抗真菌药后可能对患者获益更大。

临床部分：

依据免疫检查点抑制剂相关甲状腺损伤的管理及随访流程（图3）^[3]，该患者不适用继续免疫检查点抑制剂治疗。

图3.免疫检查点抑制剂相关甲状腺损伤的管理及随访流程

该患者病程中昏迷、水肿，考虑免疫检查点抑制剂诱发甲状腺功能减退出现粘液性水肿。病程中有应用激素、补充甲状腺素治疗（但用量比照文献偏低）。

检验案例总结

在患者出现昏迷、水肿时，未完善甲功检查，无法明确有无甲状腺功能减退。

此患者肺恶性肿瘤多发转移，放化疗后、抗肿瘤免疫治疗后，反复住院，反复应用广谱抗生素，激素等，存在机体免疫力低下，容易导致菌群失调、二重感染，病程中继发感染白色念珠菌（鹅口疮症状）及光滑念珠菌（肺泡灌洗液），加重了肺炎（白细胞：15.64×10⁹/L、中性粒细胞百分比94%；CRP 80.46mg/L），所以升级抗生素后效果仍不理想，后增加抗真菌药后效果显著。

有甲状腺功能异常疾患时，尤其在接受抗肿瘤免疫治疗过程中应定期监测甲状腺功能，以量化指标指导临床治疗。

建议临床今后发现患者有鹅口疮症状时，可请皮肤科会诊，送检口腔分泌物真菌培养+药敏，尽早系统治疗。

建议出现像3月11日（白细胞15.64×10⁹/L、中性粒细胞百分比94%；PCT 0.133ng/mL；CRP 80.46mg/L，患者昏迷抢救）类似情况时，在使用抗生素前吸痰做细菌、真菌培养，如果伴随发热症状，加抽血培养。出现3月14日左肺闻及湿啰音时，虽已使用抗生素，但效果不佳时，仍可做痰培养检测。

临床案例总结

由于患者及家属的认知问题，刻舟求剑，自设治疗方案，多次拒绝配合检查、治疗。病情稍有改善，就故步自封，导致多次非计划二次入院。该患者有甲状腺功能减退症，但自行停药；应加强沟通，指导规律用药，避免病情加重。因患者肺恶性肿瘤，在病程中应用免疫检查点抑制剂，更需密切监测甲功变化，指导治疗。

临床工作中医患沟通环节在诊疗过程中起着至关重要的作用。医务人员应加强沟通技巧的学习。总是去安慰，常常去帮助，有时去治愈。让患方积极配合治疗才能收到预期效果。

专家点评

检验部分（秦大鹏副主任检验师）：

肺癌方面: 已确诊的肿瘤患者仍需动态监测肿瘤标志物以指导临床用药。

甲功方面: 检验师发现异常及时反馈临床，指导后续治疗。

感染方面：此案例中检验师在免疫低下的癌症患者肺泡灌洗液中培养出真菌，警觉性很高，及时提醒临床并出具药敏报告指导精准用药，降低病原菌耐药基因的产生几率，也是对患者的保护。

临床部分（贾卫华主任医师）：

该患者为肺恶性肿瘤多发转移存活7年患者，得益于病程中的医患高度配合。但随病情进展及加重时，患方对医生信任度下降，自行改变治疗方案。得益于相关化验检查手段，给予临床医生更多的信心。该患者病程中合并真菌感染，得益于微生物室及时出具的微生物学培养结果，临床医生可针对性抗感染治疗。病程中患者出现甲状腺功能低下，检验科提供甲功异常报告，量化指标精准指导左旋甲状腺素片的使用剂量，得以维持正常的甲状腺功能，避免不可逆的功能损害。当然，人体是一个整体，需要综合临床各种情况，综合支持，对症治疗。

参考文献：

[1]郏琴,皮卫峰,王妍敏,蔡蓉,刘乾,管文斌,郭雪君.肺泡灌洗液在诊断真菌性肺炎中的价值[J].中国呼吸与危重监护杂志,2014,13(06):569-573.

[2]贺娇,刘宝刚.肺癌免疫治疗导致甲状腺功能异常[J].现代肿瘤医学,2021,29(14):2559-2562.

[3]免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识(2020)[J].中华内分泌代谢杂志,2021,37(01):1-16.