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检测S100β蛋白在脑组织损伤中的应用 神经外科、心胸外科、器官移植科等手术难以避免的引起脑缺血缺氧性损伤。寻找合适的检测指标，助于研究脑缺血缺氧的程度、预后有重要意义。近年来,对脑组织损伤的神经化学标志物的研究正在逐步深入，这些标志物主要为S100 蛋白家族。 1 .S100蛋白的结构及病理生理变化 1.1结构: S100 蛋白是在1965年由Moore BW 在牛脑中发现的，因该蛋白能溶解于100%硫酸铵中而得名。它是一种酸性的钙离子结合蛋白，相对分子质量为21000。在哺乳动物的中枢神经系统中，S100蛋白主要由神经胶质细胞合成和分泌，特别是星形胶质细胞和少突胶质细胞。在外周神经系统中雪旺细胞及卫星细胞含有丰富的S100蛋白，其基因表达水平与细胞的增殖和分化有关。S100蛋白的基因定位于染色体1q21，且S100 蛋白的氨基酸序列在不同种属中都一致，说明该蛋白有重要作用S100蛋白由α、β两种亚基组成， 形成S100αα，S100αβ，S100ββ三种组合形式。S100αβ主要在胶质细胞中，S100β主要在神经胶质细胞与雪旺细胞中。S100αβ和S100ββ常被统称为S100β。S100β的功能包括调节细胞生长，能量代谢和参与细胞内信号传导，它能帮助一些特殊神经元如皮层神经元、背根神经元、运动神经元的生长并增加发育中和损伤后的神经元存活，S100β还是神经胶质细胞的有丝分裂原。脑内生理量的S100β主要由星形胶质细胞产生，作用于神经元及其周围生长环境。星形胶质细胞是脑组织中最常见的细胞，它们与小胶质细胞等构成了支持神经元架构的三维网络。因此S100β是胶质细胞与神经元之间相互作用的桥梁。 1.2 病理生理改变: Bruni等研究发现，生理状态下脑中S100β蛋白在胚胎第14天即有微弱表达，随后与神经系统的生长发育呈平行增加关系，成年后相对稳定。S100β蛋白在正常成人血清中小于0.2μg/L，通常较难测出。颅脑损伤早期S100β含量> 2μg/ L 表示脑损伤严重，高于3.8μg/ L 则有致命的结局，如果其含量持续性升高，说明脑继发性损害在进行。血清S100β蛋白的浓度与几种因素相关：①脑损伤的范围和严重程度；②巨噬细胞或蛋白酶引起的降解；③血脑屏障被破坏的程度。Ingebrigtsen等发现部分脑损伤患者在影像学检查中未发现损伤前血清S100β蛋白即有大幅度升高，CT显示有病理改变者血清S100β蛋白均升高，CT正常患者的血清S100β蛋白水平与脑损伤后的神经精神功能有关。而CT正常血清S100β蛋白升高者MRI显示有脑损伤。脑损伤尚处于无症状的亚临床状态，而此时结构上受损的神经胶质细胞会释出S100β蛋白进入脑脊液，进而通过血脑屏障进入血液。此时, 升高的血清S100β蛋白可作为脑损伤的指标使用。在对脑损伤的检测中，S100β有较高的特异性。Petrova等在体外实验中也证实了S100β能刺激星形胶质细胞产生一氧化氮。由于S100β对神经系统发育有利，因此神经胶质细胞在神经系统受损后释出S100β可能是修复神经元的一种形式。有人认为低浓度S100β有神经营养作用，而当S100β浓度过高则导致神经元凋亡。所以S100β的释放可能既是脑损伤的机制又是脑损伤的后果。 2 S100蛋白与脑损伤的关系 2.1 越来越多的S100β蛋白与脑血管病的关系研究证明, 缺血性或出血性脑血管病急性期血浆和脑脊液中的S100β蛋白显著升高, 而且出血性脑病较缺血性脑病升高更明显。 2.1.1 S100β蛋白与心血管手术脑损伤 研究证实: 心血管手术期的血浆和脑脊液中的S100β蛋白升高明显, 主要原因是由于脑缺血缺氧导致神经胶质细胞坏死后S100β蛋白的释放和血脑屏障受破坏后通透性的增高。Wang等对90例心肺分流术患者进行检测而得出结论: S100β的升高不仅发生在手术的术中和术后，在术前也有轻度升高。但是，Ishida等提出，术中S100蛋白的增加并非由神经元破坏引起，而是由于术中污染导致，这种说法有待于进一步研究。 2.1.2 S100β蛋白与出血性脑血管病 出血性脑血管病也可导致神经细胞的水肿、变性和坏死, 并且还能造成血脑屏障的破坏, 从而引起脑脊液和血浆中的S100β蛋白水平升高。Weiss等报道，在74名蛛网膜下腔出血病人的血清S100β蛋白亦显著升高, 其血清S100β蛋白水平与神经症状的严重程度呈正比, 测定发病8天时的血清S100β蛋白浓度越高, 病人的预后越差。脑外伤时检测病人血清S100β蛋白水平是判断其损伤程度和预后的客观指标。Raabe等研究认为伤后12h的血清S100β蛋白水平能反映出严重的原发性或进行性的继发性脑损伤, 恢复良好者均有较低的血清S100β蛋白水平, 血清S100β蛋白恢复正常的时间越长, 继发性脑损害越严重, 预后越差。 2.2 S100β蛋白与新生儿缺氧缺血性脑损伤 缺氧缺血性脑损伤(HIBD)是新生儿期重要的疾病之一, 如何早期判断脑细胞损伤严重程度, 有其临床意义。多年来人们一直在寻找能早期诊断以及对预后作出正确估价的指标及方法。Tanga等观察新生鼠缺氧缺血性脑损伤后脑组织中HIBD的S100β蛋白mRNA 表达的变化。结果新生鼠缺氧缺血性脑损伤时在血和脑脊液中S100β蛋白水平升高,与正常对照组比较差异有统计学意义。HIBD脑组织中S100β蛋白表达升高, 不仅对HIBD的诊断有意义, 而且S100β蛋白转录水平的变化可能与海马功能调控、细胞内钙内流有关，从而促使靶基因的表达，S100β蛋白是mRNA转录的最终产物的表达, 可发挥其对缺氧缺血性脑修复、再生和功能重塑。文献认为血和脑脊液中S100蛋白水平升高是由缺氧缺血时通透性增加和细胞破裂所致。Giussani等已经证实, 新生儿血脑屏障发育不成熟，S100β蛋白在新生儿的穿透性高于成人。S100β蛋白在不同组织中也存在, 但其总的数量远远低于中枢神经系统, 至于新生儿脐血中S100β蛋白水平与HIBD的关系有待于进一步的临床实验观察。Spinella等观察发现，脑脊液中S100β蛋白水平对儿童早期脑膜炎诊断有很重要价值。但是，Rajendra等研究发现，在脑肿瘤儿童与健康儿童对比中，S100β蛋白变化没有统计学意义，这种情况同样发生在星型细胞瘤儿童与非星型细胞瘤儿童中，说明S100β蛋白作为脑肿瘤血清标记物在儿童脑肿瘤患者并不具有代表性。 总之，脑损伤是一涉及临床各科的重要问题, 现有的检测方法都是建立在脑损伤已经发生的基础上, 如能早期、准确地诊断出脑损伤并早期干预, 对治疗效果及判断预后有重要意义。随着S100 蛋白在临床上的深入研究, 其对神经损伤有较高的特异性和灵敏度的特点, 极有希望成为脑损伤进行判断和对预后进行监测的生化指标。
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